El 28 de septiembre de 1784 el navío Santa Ana se bota en los Reales Astilleros de Esteiro; construido con planos de Romero Landa. Sería el primero de una serie de navíos de tres puentes llamados los Meregildos o serie Santa Ana, constituida por los navíos Mejicano, Conde de regla, Salvador del mundo, Real Carlos, San Hermenegildo, Reina María Luisa y Príncipe de Asturias, siendo el nervio de la Armada.
Poseía 112 cañones y era el prototipo de una serie de 8 navíos iguales que se construirían en los años siguientes en los astilleros de Ferrol y la Habana. Las pruebas realizadas, saliendo a la mar el 28 de febrero de 1785 capitaneado por Félix de Tejada, tuvieron como resultado según relata su comandante: Conserva la batería en buen uso con viento fresco y mares gruesas. Por ello y con los resultados obtenidos, por Real Orden de 1786 se dispone en lo sucesivo que los navíos de tres puentes deben construirse de acuerdo con los planos del Santa Ana.
Entre los años 1803 y 1804 estaría capitaneado por el capitán Alcalá Galiano.
En la batalla de Trafalgar estuvo al mando del capitán de navío José de Gardoqui, con la insignia del teniente general de la Armada Don Ignacio María de Alava, en la que sufrió 97 muertos y 141 heridos, siendo rescatado por el navío Rayo.
El navío Santa Ana, de tres puentes y 112 cañones, durante el combate de Trafalgar iba al manado del capitán de navío Gardoqui y llevaba a bordo al teniente general Álava. La columna británica encabezada por el almirante Cuthbert Collingwood, que montaba el Royal sovereing (capitán de navío Edward Rottheram), también de tres puentes y 100 cañones, atavesó la línea franco-española por la popa del Santa Ana y la proa del francés Fougueaux, de 74 cañones. Al pasar a la altura del español, el Royal Sovereign disparó los cincuenta cañones de babor, dejando la popa del español casi destrozada y en las cubiertas más de cien bajas; a continuación el ingles viró a babor y quedó cerca del costado de estribor del Santa Ana, que a su vez disparó los cañones de esta banda, que destrozaron a su oponente, haciéndole escorar dos tablas del costado; ambos navíos se combatieron encarnizadamente durante dos horas y media, al cabo de los cuales el Santa Ana se rindió al ser atacado por más navíos británicos, cuando estaba completamente desmantelado, con cinco oficiales y noventa y siete hombres muertos, y Álava, Gardoqui, cuatro oficiales y ciento cuarenta y un hombres heridos.
Durante el temporal que siguió al combate, la dotación del Santa Ana represó el navío, que pudo entrar en Cadíz a remolque de la fragata francesa Themis. Por su parte, el Royal sovereign perdió los palos mayor y mesana y tuvo cinco oficiales y cuarenta y dos hombres muertos, y nueve oficiales, ochenta y cinco heridos, quedando de tal suerte que Collingwood tuvo que trasbordar su insignia a la fragata Euryalus.
En 1808 apenas iniciada la Guerra de la independencia Española, no pudo participar en el combate y captura de la escuadra francesa del almirante Rosily al hallarse en el Arsenal en reparaciones y cadena.
En 1810 se trasladó a La Habana junto con el Príncipe de Asturias para estar más seguro durante la guerra contra los franceses, en cuyo arsenal se fue a pique en 1816 por falta de carena.
En 1834 todavía se le podía ver junto al Príncipe de Asturia, también ido a pique, hundidos en el fango frente al arsenal.
